Veränderungen der kortikalen Mikrostruktur sagen eine Tau-Akkumulation und einen Rückgang des episodischen Gedächtnisses bei älteren Erwachsenen mit Amyloid voraus

Jun 14, 2023

Kommunikationsmedizin Band 3, Artikelnummer: 106 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Es wurde gezeigt, dass die nicht-invasive diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) zur Beurteilung mikrostruktureller Veränderungen des Gehirns anhand der kortikalen mittleren Diffusivität (cMD) im Querschnitt bei kognitiv normalen älteren Erwachsenen mit Tau assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass es ein früher Marker für eine neuronale Schädigung sein könnte . Hier untersuchten wir, wie durch cMD gemessene regionale kortikale mikrostrukturelle Veränderungen mit der longitudinalen Akkumulation von regionalem Tau sowie dem episodischen Gedächtnisverlust bei kognitiv normalen Personen mit Amyloid-Pathologie zusammenhängen.

122 kognitiv normale Teilnehmer der Harvard Aging Brain Study wurden DWI, T1w-MRT, Amyloid- und Tau-PET-Bildgebung sowie Logical Memory Delayed Recall (LMDR)-Untersuchungen unterzogen. Wir untersuchten anhand separater linearer Mixed-Effects-Modelle, ob die Wechselwirkung zwischen dem Ausgangs-Amyloidstatus und cMD (in entorhinalen und inferior-temporalen Kortizes) mit einer longitudinalen regionalen Tau-Akkumulation und mit longitudinalem LMDR verbunden ist.

Wir finden einen signifikanten Wechselwirkungseffekt des Amyloidstatus und der Baseline-cMD bei der Vorhersage von longitudinalem Tau im entorhinalen Kortex (p = 0,044), nicht jedoch im unteren Temporallappen, so dass höhere Baseline-cMD-Werte die Akkumulation von entorhinalem Tau bei amyloidpositiven Teilnehmern vorhersagen . Darüber hinaus finden wir einen signifikanten Wechselwirkungseffekt des Amyloidstatus und der Baseline-cMD im entorhinalen Kortex (jedoch nicht der inferioren temporalen cMD) bei der Vorhersage der longitudinalen LMDR (p < 0,001), so dass die Baseline-entorhinale cMD den episodischen Gedächtnisabfall bei Amyloid-Positiven vorhersagt Teilnehmer.

Die Kombination von Amyloidose und erhöhter cMD im entorhinalen Kortex kann dazu beitragen, Personen zu identifizieren, bei denen kurzfristig das Risiko einer Tau-Akkumulation und eines mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen episodischen Gedächtnisverlusts besteht, was auf einen Nutzen in klinischen Studien hindeutet.

Menschen mit Alzheimer-Krankheit haben Probleme mit ihrem Gedächtnis und der Fähigkeit, Wissen zu erwerben und zu verarbeiten. Das Verständnis der frühesten Gehirnveränderungen, die zu diesen Problemen führen, hilft dabei, diejenigen zu identifizieren, die wahrscheinlich schon früh im Krankheitsverlauf an der Alzheimer-Krankheit erkranken. In dieser Studie wurde ein Marker verwendet, der die Beweglichkeit von Wasser im Gehirn misst, um zu untersuchen, wie diese Veränderungen die Entwicklung eines Proteins namens Tau und Veränderungen im Gedächtnis von Menschen vorhersagen können. Die Teilnehmer zeigten zu Beginn der Studie keine Anzeichen einer Gedächtnisstörung, einige entwickelten jedoch während der Nachbeobachtung einen Gedächtnisverlust. Eine größere Mobilität des Wassers in bestimmten Gehirnbereichen ließ einen künftigen Anstieg des Tau-Werts und einen Rückgang des Gedächtnisses vorhersehen, was darauf hindeutet, dass diese Messung zur Identifizierung von Menschen mit einem Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verwendet werden könnte.

Seit der Entwicklung verschiedener Neuroimaging-Techniken in den letzten Jahrzehnten konzentriert sich die Forschung zur Alzheimer-Krankheit (AD) insbesondere auf die Suche nach frühen Biomarkern. AD wurde biologisch durch das Vorhandensein sowohl einer Amyloid- als auch einer Tau-Gehirnpathologie definiert1,2,3. Mit verschiedenen Methoden, darunter Liquor cerebrospinalis (CSF), Positronenemissionstomographie (PET) und Magnetresonanztomographie (MRT), haben Studien durchweg eine biologische Signatur gezeigt, die sich Jahre vor der klinischen Diagnose zu entwickeln begann1,2,3,4, 5. Diese Akkumulation würde einer sequenziellen Reihenfolge folgen, wobei Amyloidose als erstes aggregiert1, und hat zum Konzept des präklinischen Stadiums von AD geführt1, 3. Beachten Sie, dass nicht alle AD-Biomarker gleichzeitig nachweisbar werden. Bei der Tauopathie beispielsweise haben neuere Studien gezeigt, dass abnormale Liquorflüssigkeit bereits Jahre vor der Diagnose erkannt werden konnte, PET-Messungen von Tau jedoch näher an der Diagnose liegende Veränderungen zeigen würden6 mit einer Verteilung, die signifikant mit den klinischen Symptomen korreliert6,7.

Durch die Kombination verschiedener Techniken haben multimodale Neuroimaging-Studien damit begonnen, die Zusammenhänge und Synergien zwischen frühen AD-Biomarkern zu untersuchen. Im Gegensatz zu PET-Techniken mit radioaktiven Tracern hat die MRT den Vorteil, dass sie keiner Strahlenbelastung ausgesetzt ist, kostengünstiger ist und in Kliniken weit verbreitet ist. Unter diesen MRT-Techniken berechnet die diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) die räumliche Verteilung der Diffusion von Wassermolekülen8. Während DWI typischerweise in der weißen Substanz quantifiziert wird, ermöglichen neuere Entwicklungen die Untersuchung von AD-bedingten Veränderungen auf mikrostruktureller Ebene. Konkret haben Montal und Kollegen eine Methode entwickelt, um mikrostrukturelle Eigenschaften in der grauen Substanz anhand der kortikalen mittleren Diffusionsfähigkeit (cMD) zu bewerten9,10. Mit diesem Ansatz zeigten sie, dass kognitiv gesunde ältere Teilnehmer mit signifikanter Amyloidose in Abwesenheit von Tau in Querschnittsanalysen eine verringerte cMD aufwiesen9, ein Befund, der wahrscheinlich mit einer Amyloid-bedingten Entzündung zusammenhängt11. Im Gegensatz dazu zeigten Teilnehmer mit Amyloidose und Tauopathie erhöhte cMD-Werte9. Diese Ergebnisse wurden mithilfe einer pseudolongitudinalen Modellierung bei autosomal-dominanter Alzheimer-Krankheit repliziert, wobei Personen aus dem gesamten Krankheitsspektrum untersucht wurden, während sie sich dem geschätzten Jahr des Auftretens der Symptome näherten10. Die Ergebnisse zeigten einen zweiphasigen Verlauf der Veränderungen, bei dem präklinische Mutationsträger zunächst eine Abnahme zeigten, gefolgt von einem Anstieg der kortikalen Diffusivität bei präklinischen Mutationsträgern, die näher an ihrem geschätzten Zeitpunkt des Auftretens lagen10. Generell wird eine erhöhte mittlere Diffusivität nur bei Vorliegen von Amyloidose und Tauopathie beobachtet9,12,13,14 und kann durch amyloidbedingte Entzündungsprozesse erklärt werden10. Da es sich bei cMD jedoch um einen relativ neu entwickelten Biomarker handelt, sind weitere Studien erforderlich, um die Zusammenhänge mit dem pathologischen AD-Profil im Zeitverlauf zu untersuchen.

Kürzlich untersuchten Rodriguez-Vieitez und Kollegen in einem Querschnittsdesign, das kognitiv normale (CN) ältere erwachsene Teilnehmer untersuchte, den Zusammenhang zwischen cMD und pathologischen AD-Merkmalen, gemessen durch Amyloid- und Tau-PET-Bildgebung, und zeigten, dass cMD positiv mit Tau assoziiert war aber keine Amyloidbelastung15. In ihren Längsschnittanalysen stellten die Autoren außerdem fest, dass die regionale cMD zu Studienbeginn mit einer Atrophie des Hippocampus sowie mit dem Fortschreiten von CN zu einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) zusammenhängt. In ähnlicher Weise zeigten Montal und Kollegen in ihrer Pseudo-Längsschnittstudie mit familiären AD-Teilnehmern auch einen Zusammenhang zwischen cMD und der Entwicklung der kortikalen Dicke. Insbesondere fanden sie eine quadratische Beziehung zwischen den beiden Variablen, beginnend mit einer anfänglichen erhöhten kortikalen Dicke, die mit einer verringerten Diffusionsfähigkeit einherging, wenn keine nachweisbare Tauopathie vorlag. Wenn die geschätzte Zeit bis zum Auftreten der Symptome abnimmt und eine Tau-Pathologie erkennbar wird, ist das gegenteilige Muster zu beobachten10. Während diese Studien einen Zusammenhang zwischen mikrostrukturellen und neurodegenerativen Veränderungen sowie mit Tau im Querschnitt gezeigt haben, muss der Zusammenhang zwischen cMD und der anschließenden longitudinalen Akkumulation der Tau-Pathologie noch untersucht werden. Im Vergleich zu CSF-Tau zeigt die Tau-PET Tau-Veränderungen zeitlich näher an der Diagnose und steht in engem Zusammenhang mit klinischen Symptomen (mit einer Läsionstopographie im Zusammenhang mit der klinischen Symptomatik)6,7. Daher wäre die Vorhersage der künftigen Tau-PET-Belastung, insbesondere bei einer AD-Risikopopulation, klinisch bedeutsam.

Um zwischen asymptomatischen AD-Risikoteilnehmern und gesunden Kontrollpersonen zu unterscheiden, haben wir unsere Stichprobe basierend auf dem 11C-Pittsburgh Compound-B (PiB) PET in zwei Gruppen eingeteilt, ähnlich wie in unserer vorherigen Studie15. Als einer der pathognomonischen Biomarker von AD1,2,3 häuft sich die Hirnamyloidose Jahrzehnte vor der klinischen Demenz4,5 an und ist Teil der biologischen Definition von AD1 des NIA-AA Research Framework. Frühere Studien haben gezeigt, dass sich das topografische Muster von Amyloidläsionen mit einigen Gehirnnetzwerken überschneidet, insbesondere mit dem Default Mode Network (DMN)16 – einem Netzwerk, von dem bekannt ist, dass es mehrere kognitive Funktionen wie selbstreferenzielle Prozesse17, episodisches Gedächtnis (EM) oder exekutive Funktionen18 unterstützt ,19. Es wurde festgestellt, dass diese kognitiven Funktionen den frühesten subtilen kognitiven Rückgang im präklinischen Stadium zeigen20,21,22,23,24. Aktuelle Studien haben den Zusammenhang zwischen cMD und kognitivem Verfall untersucht. Fortea und Kollegen konzentrierten sich auf temporale Regionen (d. h. Regionen, die mit der Tau-Akkumulation assoziiert sind) und zeigten einen Querschnittszusammenhang zwischen einer erhöhten cMD und einer verringerten EM-Leistung25. In ähnlicher Weise zeigten Rodriguez-Vieitez und Kollegen mithilfe eines kognitiven zusammengesetzten Scores, dass cMD in den Schläfenregionen mit der Längskognition verbunden war15. Bisher hat keine Studie diesen Zusammenhang mit Schwerpunkt auf EM untersucht. Diese Informationen können klinisch wichtig sein, da das episodische Gedächtnis einer der frühesten kognitiven Bereiche ist, die im AD26,27 zurückgehen.

Die vorliegende Arbeit zielte darauf ab, den Zusammenhang zwischen der cMD-Basislinie und den longitudinalen Veränderungen des Tau- und episodischen Gedächtnisses bei CN-Personen mit einem AD-Risiko zu bestimmen. Hier zeigen wir, dass eine erhöhte cMD zu Studienbeginn mit einer höheren Tau-Akkumulationsrate und einem stärkeren Rückgang des episodischen Gedächtnisses im Laufe der Zeit verbunden ist. Wir zeigen weiterhin, dass Amyloid unsere Ergebnisse mildert, sodass diese Zusammenhänge bei kognitiv normalen Personen mit einer Amyloid-Pathologie stärker ausgeprägt sind.

Die Teilnehmer wurden aus der Harvard Aging Brain Study (HABS; https://habs.mgh.harvard.edu) ausgewählt, einer monozentrischen Beobachtungsstudie, die am Massachusetts General Hospital durchgeführt wurde. HABS ist eine Längsschnittstudie, die sich auf ältere Erwachsene mit CN bei der Einschreibung konzentriert und darauf abzielt, unser Verständnis der präklinischen Stadien von AD zu verbessern. Zu den Einschlusskriterien für Teilnehmer, die beim Screening als CN gelten, gehörten normale Leistungen (angepasst an Alter und Bildung) bei der Mini-Mental State Examination (MMSE)28, dem logischen Gedächtnis (LM)29 und der Bewertungsskala für klinische Demenz (CDR = 0). )30 sowie das Fehlen einer signifikanten Depression, gemessen anhand der Geriatric Depression Scale (GDS < 10/30)31. Der klinische Status und das Fortschreiten zur MCI- oder AD-Demenz wurden in klinischen Konsensbesprechungen bestimmt. Darüber hinaus wurden alle Teilnehmer einer Bildgebung des Gehirns unterzogen, einschließlich struktureller MRT (T1-gewichtet und DWI) sowie PET mit Amyloid (PiB)32 und Tau (18F-AV-1451/Flortaucipir [FTP])33 Tracern. Der Apolipoprotein E4 (APOE-ε4)-Status (Anwesenheit vs. Abwesenheit des E4-Allels) wurde ebenfalls erfasst. Das Protokoll wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss von Mass General Brigham genehmigt und die Studienverfahren wurden erst durchgeführt, nachdem die Teilnehmer das Einverständnisformular überprüft und unterzeichnet hatten. Die Studie wurde gemäß den ethischen Standards durchgeführt, die in der Deklaration von Helsinki (2000) festgelegt sind.

Für die aktuelle Studie haben wir Teilnehmer mit gleichzeitigen Daten zu MRT, DWI, FTP-PET und kognitiven Beurteilungen ausgewählt. Alle Untersuchungen wurden innerhalb eines Jahres nach der MRT-Untersuchung durchgeführt. Darüber hinaus erhielten alle Teilnehmer mindestens eine Längsschnittuntersuchung, einschließlich MRT, FTP-PET und Kognition (zusätzlich zum Basisbesuch). Kognitive Beurteilungen wurden bei jährlichen Besuchen (d. h. jedes Jahr) durchgeführt. Mit diesen Kriterien wurden 122 Teilnehmer in die Studie eingeschlossen. Die demografischen Merkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Alle Teilnehmer wurden einem 3-Tesla-MRT-Bildgebungsverfahren mit einem TimTrio-Scanner (Siemens, Erlangen, Deutschland) unter Verwendung einer 12-Kanal-Phased-Array-Kopfspule unterzogen. Strukturelles T1-gewichtetes magnetisierungsvorbereitetes Rapid-Acquisition-Gradientenecho (MPRAGE; Wiederholungszeit (TR) = 2200 ms, Echozeiten (TE) = 1,54 oder 3,36 oder 5,18 oder 7 ms, Flipwinkel = 7°, 4 × Beschleunigung, 1,0 × 1,0 × 1,2 mm Voxel) sowie DWI-Sequenzen wurden registriert. Die strukturelle Segmentierung wurde mit FreeSurfer 6.0 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)34 durchgeführt und visuell überprüft, um mögliche Verarbeitungsfehler zu korrigieren. Die mittlere kortikale Diffusionsfähigkeit wurde durch Verarbeitung von DWI-Daten mithilfe eines oberflächenbasierten Ansatzes berechnet, der FSL (FMRIB Software Library) (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki, v5.0.9) und Freesurfer 6.0 (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki, v5.0.9) kombiniert ://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)9. Kurz gesagt, die Methoden erfassen die mittlere DTI-Metrik in der Mitte des kortikalen Bandes und führen sie bei jeder einzelnen kortikalen Oberflächenrekonstruktion durch. Die DTI-Verarbeitungsdetails für dieses Beispiel wurden in einer früheren Veröffentlichung15 erläutert. Die cMD-Messwerte wurden auf Basis der DWI-Basisdaten berechnet. Für diese Studie konzentrierten wir uns, ähnlich wie für unsere vorherige Veröffentlichung15, auf regionale cMD, die in zwei interessierenden Regionen (ROI) bewertet wurden: dem entorhinalen (EC) und dem inferioren temporalen (IT) Kortex.

Die strukturelle MRT wurde zur Schätzung der kortikalen Dicke (CTh) mit FreeSurfer 6.034 verarbeitet. Insbesondere wurden kortikale Segmentierungen visuell überprüft, um Verarbeitungsfehler zu erkennen und zu korrigieren, und es wurde eine automatische ROI-Parzellierung durchgeführt35. Ähnlich wie bei den cMD-Daten konzentrierten wir uns auf regionale CTh, die im EC und im inferioren temporalen IT-Kortex beurteilt wurden.

PET-Scans wurden mit einem ECAT EXACT HR+-Scanner (Siemens, Erlangen, Deutschland) in der PET-Einrichtung des Massachusetts General Hospital durchgeführt. Erfassungsparameter und -methoden wurden bereits im Detail beschrieben15, 36,37. PET-Bilder wurden mit FreeSurfer (mri_coreg) im nativen T1-MRT des Teilnehmers registriert.

Die FTP-PET-Werte wurden mithilfe des geometrischen Transfermatrix-Ansatzes um das Teilvolumen (PVC) korrigiert und standardisierte Aufnahmewertverhältnisse (SUVr) wurden unter Verwendung der grauen Substanz des Kleinhirns als Referenz ermittelt. Basierend auf früherer Literatur wurde die EC-Tau-Belastung als früh betroffene Region im Verlauf der AD ausgewählt37,38 und IT-Tau, eine Region, in der sich gezeigt hat, dass die Tau-Anreicherung für AD im Gegensatz zum normalen Altern charakteristisch ist39,40.

PiB-PET wurde in einem kortikalen Verbund einschließlich frontaler, lateral-temporaler, parietaler und retrosplenialer (PiB-FLR) Regionen berechnet37. Logan-Verteilungsvolumenverhältnisse (DVR) wurden unter Verwendung von Logan-Modellen mit der grauen Substanz des Kleinhirns als Referenz berechnet. Auch PVC wurde verwendet. Die Teilnehmer wurden dann auf der Grundlage ihres PiB-FLR-DVR-Ausgangswerts in zwei Gruppen eingeteilt, Amyloid-positiv und negativ, wobei ein Wert von 1,2 (abgeleitet aus einem Gaußschen Mischungsmodell) als Grenzwert verwendet wurde41. Von den 122 Teilnehmern umfasste unsere Stichprobe 36 (29,5 %) Teilnehmer über diesem Schwellenwert, die als Amyloid-positiv (A+) galten.

Das episodische Gedächtnis (EM) wurde mithilfe des logischen Gedächtnisses der Wechsler-Gedächtnisskala29 gemessen. Der Test des logischen Gedächtnisses wird im Zusammenhang mit AD sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Forschung häufig verwendet und besteht aus einem Absatz, der dem Teilnehmer vorgelesen wird und der sich so viele relevante Elemente wie möglich sofort und mit einer Verzögerung abrufen muss (Delayed Recall, LMDR). . Der Wert reicht von 0 bis 25, wobei ein höherer Wert eine bessere Gedächtnisleistung bedeutet. Für diese Studie wurde der LMDR-Score verwendet. Frühere Untersuchungen ergaben, dass CN-Teilnehmer mit Amyloidose einen deutlich stärkeren LMDR-Rückgang aufwiesen als eine Kontrollgruppe42. Wie bereits erwähnt, mussten alle Teilnehmer beim Screening im normalen Bereich des LMDR (angepasst an die Ausbildung) abschneiden.

Wir verglichen die beiden Amyloidgruppen zu Studienbeginn mithilfe von T-Tests und Chi-Quadrat-Tests für kontinuierliche bzw. kategoriale Variablen. Zu den kategorialen Variablen gehörten Geschlecht, APOE-ε4-Trägerstatus und Rasse; Zu den kontinuierlichen Variablen gehörten Alter, Bildung, LMDR sowie regionale FTP-PET- und cMD-Werte des Gehirns, die sowohl in der EC- als auch in der IT-Region ausgewertet wurden.

Wir haben zwei lineare Mixed-Effects-Modelle durchgeführt, um die Auswirkung der regionalen cMD des Gehirns zu Studienbeginn auf die longitudinale Entwicklung der Tau-Belastung und der EM-Leistung zu untersuchen. Der erste Satz von Modellen verwendete die regionale Tau-SUVr-Belastung (FTP-PET) als abhängige Variable, mit einem Modell für EC und einem anderen für IT-Tau. Diese Modelle wurden hinsichtlich Alter und Geschlecht korrigiert und umfassten die Amyloidgruppe zu Studienbeginn, den cMD-Ausgangswert und die Zeit (Jahre ab Studienbeginn) sowie die Interaktion zwischen diesen drei Variablen und allen Interaktionstermen niedrigerer Ordnung als unabhängige Variablen mit festen Effekten und Einbeziehung zufälliger Abschnitte auf Subjektebene. Für jedes Modell wurden sowohl die cMD- als auch die FTP-PET-Bildgebungsmessungen im selben ROI ausgewertet, dh im EC bzw. IT. Die Modelle wurden wie folgt berechnet: Tau EC oder IT ~ Alter + Geschlecht + Ausgangswert Tau EC oder IT + Ausgangswert für cMD EC oder IT × Ausgangswert der Amyloidgruppe × Zeit + (1|Subjekt).

Der zweite Satz von Modellen war ähnlich, außer dass LMDR als abhängige Variable einbezogen wurde. Die Formel lautete wie folgt: LMDR ~ Alter + Geschlecht + Ausgangs-LMDR + Ausgangs-cMD-EC oder -IT × Ausgangs-Amyloidgruppe × Zeit + (1|Subjekt). Zum Testen der Haupt- und Interaktionseffekte wurde das Wahrscheinlichkeitsverhältnis vom Typ II verwendet. Die P-Werte wurden für mehrere Vergleiche mit der Bonferroni-Methode43 für die vier Modelle korrigiert. Die Effektgrößen für die Modelle wurden mithilfe der f2-Methode von Cohen44 berechnet. Kontinuierliche Werte wurden für die verschiedenen Prädiktoren standardisiert, um sie auf ähnliche Skalen zu bringen.

Schließlich wurden zusätzliche Modelle unter Verwendung der kortikalen Basisdicke (CTh, unter Verwendung struktureller MRT-Messungen) durchgeführt, um die Spezifität der cMD-Ergebnisse zu untersuchen. Das heißt, wir führten zunächst das folgende Modell durch: LMDR ~ Alter + Geschlecht + LMDR-Basiswert + CTh-EC- oder IT-Basiswert × Amyloid-Basisgruppe × Zeit + (1|Subjekt). Zusätzlich haben wir das folgende Modell ausgeführt: LMDR ~ Alter + Geschlecht + CTh + Basis-LMDR + Basis-cMD EC oder IT × Basis-Amyloidgruppe × Zeit + (1|Subjekt). Diese Ergebnisse werden als ergänzendes Material präsentiert.

Einfache Steigungsanalysen (SSA)45 wurden durchgeführt, um die unterschiedlichen Auswirkungen der Baseline-cMD in jeder Gruppe (A+ vs. A−) zu bewerten. SSA ist eine Post-hoc-Analyse, die zur Interpretation wichtiger Interaktionen verwendet werden kann. Wenn zwei oder mehr Begriffe interagieren, bedeutet dies, dass die Regression für jeden von ihnen vom Wert des anderen abhängt. SSA berechnet und untersucht die Regressionen anhand mehrerer Werte der Terme. Da unsere Interaktionen beispielsweise aus zwei kontinuierlichen Variablen und einer kategorialen Variablen (d. h. Amyloidgruppe) bestehen, wurde die SSA durchgeführt, indem die Regressionslinien separat berechnet wurden, wobei der Mittelwert und die Standardabweichung (SD) der cMD-Werte (d. h. Mittelwert, −1SD) verwendet wurden. +1 SD) und die Amyloidgruppe im Laufe der Zeit. Dieses Verfahren ermöglicht es uns, die Richtung jeder Regressionslinie in dieser Drei-Wege-Interaktion zu bestimmen.

Alle statistischen Analysen wurden mit R4.1.0 (https://www.R-project.org/) durchgeführt. Lineare Mixed-Effect-Modelle wurden mit dem Paket lme446 berechnet.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Unsere Stichprobe umfasste 122 Teilnehmer mit 2,4 ± 0,55 (bis zu 4) Folgebeobachtungen. Die Mehrheit waren Frauen (64,8 %) mit einer Ausbildung von 16 ± 2,9 Jahren; ihr Ausgangsalter betrug 71 ± 9,7 Jahre. Die Amyloidgruppen waren bei den meisten demografischen Variablen gleich, darunter Geschlecht, Bildung, Rasse und ethnische Zugehörigkeit (Tabelle 1). Allerdings waren A+-Teilnehmer deutlich älter als A−-Teilnehmer (76 ± 7,1 vs. 69 ± 9,9, p < 0,001). In unserer Stichprobe waren 37 (30,33 %) Teilnehmer APOE-ε4-Träger, wobei ein höherer Anteil an APOE-ε4-Trägern bei A+-Teilnehmern im Vergleich zu A−-Teilnehmern beobachtet wurde (61,1 % für A+ vs. 17,65 % für A−, p < 0,001). Bei der Nachuntersuchung (durchschnittliche Anzahl der Nachuntersuchungen = 2,4 ± 0,75) hatten 8,2 % (N = 10) der Teilnehmer eine klinische Progression. Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen den Amyloid-Gruppen, wobei A+-Teilnehmer einen höheren Anteil an fortgeschrittenen Personen aufwiesen als die A−-Gruppe (N = 8/22 % vs. 2/2,3 %, p < 0,001).

Wir fanden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Amyloidgruppen hinsichtlich der LMDR zu Studienbeginn, der kortikalen Dicke in den EC- und IT-Regionen und der EC-cmD zu Studienbeginn (p-Werte > 0,05). Allerdings zeigten A+-Teilnehmer im Vergleich zur A−-Gruppe eine höhere IT-cMD- und Tau-Belastung (sowohl in der EC- als auch in der IT-Region) (alle p < 0,004).

Der erste Satz von Modellen zielte darauf ab, den longitudinalen Tau-Anstieg über die Zeit vorherzusagen, basierend auf regionalen cMD-Werten zu Studienbeginn bei A+- und A−-Teilnehmern in zwei getrennten Modellen, wobei: (1) sowohl FTP-PET als auch Ausgangs-cMD in der EC-Region ausgewertet wurden, und (2) sowohl FTP-PET als auch Baseline-cMD wurden in der IT-Region bewertet (Tabelle 2).

Wir beobachteten eine signifikante Drei-Wege-Interaktion zwischen Amyloidstatus, EC-cMD-Ausgangswert und Zeit in dem Modell zur Vorhersage von EC-Tau (β = 0,135 ± 0,052, CI = 0,031–0,238, ES = 0,019, p = 0,044; siehe Abb. 1, oberste Reihe, sowie Tabelle 2). Das Modell zeigte weder andere signifikante Wechselwirkungen noch einen Haupteffekt der Zeit. In beiden Modellen wurde auch eine signifikante Wechselwirkung zwischen Zeit und Amyloidstatus beobachtet (EC β = 0,149 ± 0,048, CI = 0,054–0,243, ES = 0,029, p = 0,009; IT β = 0,269 ± 0,057, CI = 0,156–0,381, ES). = 0,069, p < 0,001).

Die Abbildung zeigt Ergebnisse der Modelle, die entweder EC- (Ia und Ib) oder IT-cMD (II.a und II.b) im Zusammenspiel mit Zeit und Amyloidbelastung verwenden. Amyloid wurde dichotomisiert, d. h. in Amyloid-positiv (Ia und II.a.) vs. negativ (Ib und II.b.) aufgeteilt, basierend auf einem berechneten Schwellenwert unter Verwendung der grauen Substanz des Kleinhirns als Referenz. cMD kortikale mittlere Diffusionsfähigkeit, PiB 11C-Pittsburgh Compound-B, SD-Standardabweichung.

Um den Zusammenhang zwischen EC-cMD und EC-tau im Zeitverlauf in der Amyloid-positiven und -negativen Gruppe besser zu verstehen, wurden SSA durchgeführt (Tabelle 3). Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Anstieg für A− bei niedrigen cMD-Ausgangswerten (β = 0,08 ± 0,04, CI = 0,01–0,16, ES = 0,09 p = 0,032), aber keinen signifikanten Effekt bei höheren Werten. Bei A+-Teilnehmern waren niedrige cMD-Ausgangswerte nicht mit einer größeren Tau-Akkumulation im Laufe der Zeit verbunden. Allerdings zeigten A+-Teilnehmer, die höhere cMD-Ausgangswerte aufwiesen, einen signifikanten Anstieg von Tau im Laufe der Zeit (β = 0,2 ± 0,004, CI = 0,12–0,28, ES = 0,09; und β = 0,3 ± 0,006, CI = 0,19–0,42, ES). = 0,09; beide p < 0,001).

Das Modell untersuchte, ob der Ausgangs-IT-cMD und der zeitlich vorhergesagte IT-Tau nicht signifikant waren (siehe Abb. 1, untere Reihe und Tabelle 2).

Es wurden zwei Modelle zur Vorhersage der longitudinalen Entwicklung von EM unter Verwendung des LMDR-Werts als abhängige Variable durchgeführt, wobei EC- und IT-cMD-Werte zu Studienbeginn als unabhängige Prädiktoren verwendet wurden (Tabelle 2). Die Modelle zeigten einen signifikanten und positiven Haupteffekt des LMDR-Ausgangswerts in den Modellen (EC β = 0,593 ± 0,046, CI = 0,501–0,685, ES = 0,56, p < 0,001; IT β = 0,597 ± 0,046, CI = 0,506–0,689). , ES = 0,57, p < 0,001). In beiden Modellen war der Haupteffekt der Zeit signifikant (p < 0,001), zeigte jedoch keinen Haupteffekt der Baseline-cMD.

Wir beobachteten eine dreiseitige Wechselwirkung zwischen Amyloidstatus, cMD-Ausgangswert und Zeit im EC-Modell (β = −0,149 ± 0,05, CI = −0,249–−0,05, ES = 0,006, p = 0,013) und einen Trendeffekt im IT-Modell (β = −0,163 ± 0,066, CI = −0,292–−0,033, ES = 0,003, p = 0,055, siehe Tabelle 2 und Abb. 2). Bei der Berechnung der einfachen Steigungen nach Post-hoc-Analysen zeigten beide Modelle das gleiche Muster (Tabelle 3). Das heißt, in der A−-Gruppe beobachteten wir eine Verbesserung der Gedächtnisleistung im Laufe der Zeit, wobei ein größerer Basis-cmD-Wert mit einer geringeren Verbesserung im Laufe der Zeit einherging. In der A+-Gruppe beobachten wir auch einen Anstieg der unteren cMD-Ausgangswerte (β = 0,2 ± 0,06, CI = 0,08–0,32, ES = 0,02 und β = 0,24 ± 0,09, CI = 0,07–0,41, ES = 0,01). EC bzw. IT, beide p < 0,01). Bei A+-Teilnehmern war jedoch eine größere cMD zu Studienbeginn mit einem Rückgang der LMDR im Laufe der Zeit verbunden (β = −0,23 ± 0,05, CI = −0,32–−0,13, ES = 0,02 für EC und β = −0,21 ± 0,06, CI = −). 0,32–−0,01, ES = 0,01 für IT, beide p < 0,001, siehe Abb. 2I.b. und II.b.). Beide Modelle zeigten auch signifikante Auswirkungen der Wechselwirkungen zwischen Amyloidstatus und Zeit sowie zwischen der Basis-cmD und der Zeit (alle p < 0,001).

Ähnlich wie in Abbildung 1 wird die EM-Entwicklung auf der Grundlage der Wechselwirkung zwischen Amyloid und MTL-cMD im Laufe der Zeit vorhergesagt. cMD kortikale mittlere Diffusionsfähigkeit, PiB 11C-Pittsburgh Compound-B, SD-Standardabweichung.

Frühere Studien haben gezeigt, dass mit cMD gemessene mikrostrukturelle Veränderungen des Gehirns in frühen präklinischen AD-Stadien beobachtet werden konnten und mit der Tauopathiebelastung des Gehirns zusammenhängen, wie mithilfe der Tau-PET-Bildgebung im Querschnitt gemessen wurde9, 10,15. Der Zusammenhang zwischen der cMD zu Studienbeginn und der longitudinalen Akkumulation der Tau-Belastung im Gehirn ist jedoch unbekannt. Unsere aktuelle Studie untersuchte den longitudinalen Zusammenhang zwischen früher cMD zu Studienbeginn und der longitudinalen Entwicklung der regionalen Tau-Akkumulation und der episodischen Gedächtnisleistung bei kognitiv asymptomatischen Teilnehmern mit einem Risiko für AD, definiert durch ihren Amyloidstatus. Wir fanden einen signifikanten Einfluss der regionalen kortikalen Diffusivität auf das temporale Tau im Laufe der Zeit, wobei bei den A+-Teilnehmern im Vergleich zu den A−-Teilnehmern ein stärkerer Effekt beobachtet wurde. In ähnlicher Weise zeigten die episodischen Gedächtnismodelle, dass eine erhöhte kortikale mittlere Diffusivität im medial-temporalen Lappen mit einem steileren EM-Abfall verbunden war, insbesondere in der A+-Gruppe. Diese Ergebnisse unterstützen die Betrachtung von cMD-Messungen als potenzielle frühe empfindliche und nicht-invasive Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit bei Personen mit einem Risiko für AD.

Unsere Studie konzentrierte sich auf cMD- und Tau-PET-Bildgebungsmessungen in zwei spezifischen Gehirn-ROIs, nämlich EC und IT. Obwohl Tau-Akkumulation mit zunehmendem Alter fast überall auftritt47, kann sie in AD1,2,3,48 in besonders hohen Konzentrationen gefunden werden, wobei sie häufig einem bekannten topografischen Muster der Akkumulation folgt49. Es ist bekannt, dass einige Regionen bei AD im Vergleich zum normalen Alterungsprozess explizit betroffen sind, darunter auch die IT-Region39,40. Ebenso ist nach Braaks Etappen dokumentiert, dass die EG-Region zu den ersten gehört, die betroffen sind37,38. In unsere Stichprobe haben wir ältere Teilnehmer einbezogen, die zu Studienbeginn alle CN waren, und sie anhand ihres Ausgangs-Amyloidstatus verglichen. Im Verlauf der AD geht der Tauopathie eine Amyloidose voraus1,50. In Studien wurde jedoch ein synergistischer Effekt dieser beiden Biomarker festgestellt51, wobei Amyloid die Tau-Akkumulation beschleunigt. Die Beobachtung, dass unsere Amyloid-positiven Personen im Vergleich zu den Amyloid-negativen Personen zu Studienbeginn eine deutlich erhöhte Tau-Pathologie aufwiesen, steht im Einklang mit dieser Annahme. Darüber hinaus zeigte unsere Stichprobe zu Studienbeginn keine signifikanten Unterschiede in der Kognition zwischen den Amyloidgruppen. Während der präklinischen Phase treten subtile kognitive Veränderungen auf, insbesondere im EM-Bereich und in der exekutiven Funktion, und wurden mit AD-Biomarkern in Verbindung gebracht24,52,53. Diese Veränderungen werden üblicherweise als „subtiler kognitiver Rückgang“3 bezeichnet, d. h. ein fortschreitender Rückgang, der nicht ausreicht, um auf der Ebene eines einzelnen Besuchs erkannt zu werden, was das Fehlen von Unterschieden in unserem Basisvergleich erklärt.

Bei der Modellierung der Tau-Akkumulation mit der Zeit, wie sie durch die regionale Basis-cmD des Teilnehmers in beiden Amyloidgruppen vorhergesagt wurde, fanden wir eine signifikante Drei-Wege-Interaktion zwischen Amyloid-Status, Zeit und cMD in der EC-Region (p = 0,044), jedoch eine nicht signifikante Betrachtungsebene für die IT-Region (siehe Abb. 1). Beide Modelle zeigten, dass bei amyloidnegativen Teilnehmern höhere regionale cMD-Werte keinen Einfluss auf die longitudinalen Tau-Werte vor Ort hatten. Beim EC-cMD-Modell zeigten amyloidpositive Teilnehmer jedoch je nach EC-cMD-Ausgangswert ein unterschiedliches Ausmaß der Tau-Akkumulation, wobei eine höhere cMD mit einer größeren Tau-Akkumulation im Laufe der Zeit einherging. Im Gegensatz dazu zeigten Personen mit erhöhtem Amyloid und niedrigem cMD zu Studienbeginn keine signifikante Tau-Akkumulation im Laufe der Zeit. Eine frühere Querschnittsstudie zeigte, dass ein erhöhter cMD in einer Reihe spezifischer Gehirnregionen mit höheren Tau-Werten, jedoch nicht mit einer Amyloidbelastung verbunden war15. In ähnlicher Weise bestätigten andere Studien, dass das Vorhandensein von AD-Biomarkern (dh sowohl Amyloid als auch Tau) mit einem erhöhten regionalen cMD9 verbunden war. Eine Studie, bei der ein pseudolongitudinales Modell der cMD bei AD verwendet wurde, das auf geschätzten Jahren vor dem Einsetzen der klinischen Symptome basierte, zeigte, dass bei präklinischen AD-Teilnehmern in späteren Stadien ein Rückgang und anschließend ein Anstieg der cMD zu verzeichnen waren10. Unsere aktuelle Studie bestätigt den zuvor berichteten positiven Zusammenhang zwischen cMD und der Tau-Belastung im Querschnitt15 und erweitert die Ergebnisse weiter, um zu zeigen, dass dieser Zusammenhang auch in Bezug auf die longitudinale Akkumulation von Tau bei kognitiv asymptomatischen älteren Erwachsenen mit erhöhtem Amyloid beobachtet werden kann, nicht jedoch bei solchen ohne erhöhtes Amyloid. Unsere Ergebnisse sprechen für die Spezifität einer durch cMD erhöhten Diffusionsfähigkeit in AD-empfindlichen Bereichen für CN-Teilnehmer mit AD-Risiko. Dieses Ergebnis bestätigt auch die vorherige Annahme, dass eine synergistische Wechselwirkung zwischen Amyloid und Tau die Entwicklung von AD bestimmt und dass das erste die Toxizität des zweiten auslöst51,54,55.

In früheren Arbeiten wurden Tau56,57 und die Amyloidbelastung24,52,53 mit einem kognitiven Rückgang in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Um den Längsschnittzusammenhang zwischen regionaler cMD und dem Rückgang des episodischen Gedächtnisses in der frühen AD zu untersuchen, haben wir statistische Modelle implementiert, die den EM-Rückgang als Funktion der cMD-Grundlinie in beiden Amyloidgruppen vorhersagen.

EC-cMD zeigte eine signifikante Drei-Wege-Interaktion in Form eines „Fächereffekts“ mit Amyloid bei der Vorhersage der kognitiven Fähigkeiten im Laufe der Zeit, und im IT-cMD-Modell wurde ein Trend festgestellt. Insgesamt zeigten Teilnehmer mit niedrigem cMD-Ausgangswert im Laufe der Zeit eine kleine, aber signifikante Verbesserung des episodischen Gedächtnisses. Bei den A−-Teilnehmern war ein hoher cMD-Ausgangswert mit einem Anstieg im Laufe der Zeit verbunden. In der A+-Gruppe war ein hoher cMD-Ausgangswert jedoch mit einem deutlich stärkeren Gedächtnisverlust im Laufe der Zeit verbunden (siehe Abb. 2). Der bei A−-Teilnehmern sowie bei den A+-low-cMD-Teilnehmern beobachtete longitudinale Anstieg kann als „Übungseffekt“ interpretiert werden, dh als Vorteil, zuvor ähnlichem Testmaterial für die spätere Durchführung ausgesetzt zu sein. Frühere Studien haben gezeigt, dass der Praxiseffekt zwar im präklinischen AD-Kontext besteht, im Vergleich zu Kontrollen jedoch geringer ist58. Die aktuellen Ergebnisse einer verminderten Gedächtnisleistung nur bei Teilnehmern mit A+-hohem cMD stützen die Annahme, dass veränderte cMD ein früher Marker für EM-Abnahme bei präklinischen Teilnehmern ist.

Diese Drei-Wege-Interaktion bestätigt auch die ähnliche Beziehung zwischen medial-temporaler cMD und einem Maß für die globale Kognition (dem Preclinical Alzheimer's Disease Cognitive Composite, PACC), die zuvor gefunden wurde15. Die Scores, auf denen das PACC aufbaut, hängen in erster Linie, aber nicht ausschließlich, mit EM59 zusammen, einer kognitiven Funktion, die konsistent mit der MTL-Funktion60 und der Integrität61 zusammenhängt. Das PACC-Maß hat als zusammengesetzter Score den Vorteil, dass es bei der Beschreibung der Längsentwicklung und der Vorhersage des Verlaufs in Kohortenstudien sehr effizient ist. Das PACC ist jedoch nicht in der Lage, die EM-Entwicklung selbst zu messen, da es auch Messungen im Zusammenhang mit der Exekutivfunktion verwendet. Darüber hinaus kann es nicht die Entwicklung einer Person außerhalb einer Kohortenstudie (z. B. in einem klinischen Umfeld) beschreiben, da das Maß selbst den Mittelwert und die Standardabweichung der gesamten Gruppe verwendet, um das Maß zu erstellen. Die aktuelle Studie konzentrierte sich auf EM und verwendete dabei den LMDR, einen EM-Test, der sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Forschung weit verbreitet ist. Die Modelle, die Tau vorhersagen, und unsere Ergebnisse, die zeigen, dass die regionale EC-cMD zu Studienbeginn einen Tau-Anstieg über die Zeit bei CN-Teilnehmern mit erhöhtem Amyloid vorhersagte, dienen als mögliche Erklärung für den indirekten Effekt der MTL-Dysfunktion, die durch Tau-Akkumulation und anschließende Atrophie verursacht wird. Dementsprechend haben frühere Untersuchungen die kognitive Leistung von AD-Patienten und insbesondere EM mit der Tau-Akkumulation im MTL in Verbindung gebracht57,62. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass amyloidpositive Teilnehmer im Laufe der Zeit eine stärkere Tau-Anreicherung im MTL aufweisen, was zu einer regionalen kortikalen Ausdünnung, Funktionsstörung und letztlich zu einem stärkeren EM-Rückgang führt.

Der Beitrag von Amyloid zum longitudinalen kognitiven Rückgang war Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten, und unsere Ergebnisse stützen eine wichtige Arbeit. In unserer Studie wurde bei amyloidpositiven Teilnehmern im Vergleich zu amyloidnegativen Teilnehmern ein stärkerer Gedächtnisverlust beobachtet, und es wurde eine signifikante Wechselwirkung zwischen Amyloidstatus und -zeit in beiden Gedächtnismodellen beobachtet. Frühere Studien beobachteten, dass sich das Muster der Amyloid- und Tau-Akkumulation mit dem Standardmodus-Netzwerk überlappte16. Folglich wurde vorgeschlagen, dass die Ansammlung von Amyloid im Gehirn die von diesem Netzwerk unterstützten Funktionen, einschließlich der exekutiven Funktion und des episodischen Gedächtnisses, beeinträchtigen könnte18,19.

Unsere Ergebnisse zeigten auch, dass es keinen Einfluss des Geschlechts auf die Kognition gab. Frühere Untersuchungen haben Geschlechtsunterschiede im episodischen Gedächtnisprofil von MCI- und AD-Demenzpatienten gezeigt63. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass weibliche CN-Teilnehmer mit hoher Amyloidbelastung einen stärkeren kognitiven Rückgang aufweisen als männliche Teilnehmer64. In unserer aktuellen Studie kann das Fehlen eines Geschlechtseffekts mehrere Erklärungen haben. Um diese Frage detaillierter beantworten zu können, sind zukünftige Modelle erforderlich.

Wir führten auch ergänzende Analysen durch, bei denen die kortikale Dicke statt der cMD untersucht wurde, und fanden eine signifikante Wechselwirkung im EC, nicht jedoch im IT, sodass ein verringerter CTh zu Studienbeginn einen schnelleren Rückgang des EM vorhersagte (Supp. Tab. 1). Noch wichtiger ist, dass beim Hinzufügen von CTh als Kovariate in den cMD-Modellen die Drei-Wege-Interaktion zwischen cMD, Zeit und Ausgangs-Amyloidstatus sowohl für EC- als auch für IT-cMD signifikant blieb (Supp. Tab. 2). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit unseren früheren Erkenntnissen zur Untersuchung der Kognition unter Verwendung eines kognitiven zusammengesetzten Scores (PACC) als Hauptergebnisvariable15 und liefern einen weiteren Beweis dafür, dass cMD unabhängig voneinander die Varianz des kognitiven Rückgangs über die kortikale Dicke in diesen Regionen hinaus erklärt.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens ist unsere aktuelle Stichprobe, hochgebildet und überwiegend weiß, nicht repräsentativ für die Weltbevölkerung. Außerdem könnte die relativ kurze Nachbeobachtungszeit verhindern, dass wir im Zusammenhang mit präklinischer Alzheimer-Krankheit einige Veränderungen sowohl im Tau- als auch im kognitiven Bereich beobachten. Dies hinderte uns auch daran, zufällige Steigungen in die Modelle einzubeziehen. Anschließend ist eine längere Nachbeobachtungszeit und mehr Daten erforderlich, um unsere Beobachtungen in einer vielfältigeren Population unter Einbeziehung zufälliger Steigungen zu bestätigen.

In dieser Forschung verwendeten wir zwei MTL-Regionen für Tau (EC und IT). Die Funktionsfähigkeit und Integrität von MTL, insbesondere bei AD, hängt größtenteils mit der EM-Leistung zusammen60. Allerdings ist das episodische Gedächtnis nicht die einzige Messgröße, die im Verlauf der präklinischen AD-Phase einen leichten Rückgang zeigte3. Andere kognitive Bereiche umfassen möglicherweise ein bestimmtes Netzwerk61, das nicht unbedingt die MTL umfasst. Weitere Forschungen, die andere Gehirnregionen und/oder kognitive Funktionen einbeziehen, könnten einige interessante Ergebnisse liefern.

In dieser aktuellen Studie haben wir die Basis-cMD verwendet, um die zukünftige Tau-Akkumulation vorherzusagen. Zukünftige Studien sollten jedoch auch die longitudinale Entwicklung von Tau und cMD untersuchen, einschließlich longitudinaler gepaarter DWI-Messungen zusammen mit Tau-Scans im Zeitverlauf.

Unsere Ergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen dem cMD-Ausgangswert und der longitudinalen Tau-Akkumulation bei CN-Teilnehmern mit AD-Risiko. Dies war insbesondere im entorhinalen Kortex der Fall, einer Region, von der bekannt ist, dass sie bereits sehr früh im Laufe des Jahres 37,38 n. Chr. betroffen war. Der gleiche Zusammenhang wurde mit dem Rückgang des episodischen Gedächtnisses beobachtet, was zeigt, dass CN-Teilnehmer mit einem Risiko für AD im Laufe der Zeit einen stärkeren Gedächtnisverlust aufweisen, der mit einer höheren Ausgangsdiffusivität einhergeht. Diese Ergebnisse bestätigen frühere Querschnittsergebnisse12 sowie Erkenntnisse aus cMD und longitudinaler globaler Kognition (PACC)15.

Im Vergleich zu Tau-PET-Tracern ist die DTI-MRT nicht mit einer Strahlenbelastung verbunden und wird im klinischen Umfeld häufiger eingesetzt. Daher unterstützen diese Ergebnisse die Verwendung dieser Technik zusammen mit anderen Methoden wie PET oder APOE-Genotypisierung als effizienten Biomarker für das Frühscreening.

Daten sind auf Anfrage und Zustimmung zu unserem Datennutzungsvertrag (DUA) öffentlich zugänglich. Das DUA und das Datenanforderungsformular können unter https://habs.mgh.harvard.edu/ abgerufen werden.

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Wir möchten das Engagement aller Forschungsteilnehmer, des Personals des Studienzentrums und aller Mitglieder des HABS-Forschungsteams würdigen. Die Harvard Aging Brain Study (HABS) wurde von NIH-NIA P01 AG036694 (PI: Reisa Sperling) finanziert. Diese Arbeit wurde von NIH-NIA R01-AG061083 und R21-AG064348 (PI: Patrizia Vannini) finanziert; und R01AG061811 und R01AG061445 (PI: Jorge Sepulcre). Diese Studie wurde vom Instituto de Salud Carlos III (PI14/01126, PI17/01019 und PI20/01473 an Juan Fortea und FI18/00275 an Victor Montal) unterstützt und teilweise gemeinsam von Fondo Europeo de Desarrollo Regional, EU, Una manera finanziert de hacer Europa. Diese Arbeit wurde auch von den National Institutes of Health (NIA gewährt 1R01AG056850-01A1; R21AG056974 und R01AG061566 an Juan Fortea) und der Europäischen Kommission (MES-CoBraD965422 an Juan Fortea) unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Geoffroy Gagliardi, Elena Rodriguez-Vieitez.

Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02114, USA

Geoffroy Gagliardi, Elena Rodriguez-Vieitez, Jorge Sepulcre, Ibai Diez, Cristina Lois, Bernard Hanseeuw, Aaron P. Schultz, Michael J. Properzi, Kathryn V. Papp, Gad A. Marshall, Keith A. Johnson, Reisa A. Sperling & Patrizia Vannini

Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Charlestown, MA, 02129, USA

Geoffroy Gagliardi, Elena Rodriguez-Vieitez, Aaron P. Schultz, Kathryn V. Papp, Reisa A. Sperling und Patrizia Vannini

Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA

Geoffroy Gagliardi, Kathryn V. Papp, Gad A. Marshall, Reisa A. Sperling und Patrizia Vannini

Karolinska Institutet, Abteilung für Neurobiologie, Pflegewissenschaften und Gesellschaft, Stockholm, 14152, Schweden

Elena Rodriguez-Vieitez

Sant Pau Memory Unit, Abteilung für Neurologie, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Biomedizinisches Forschungsinstitut Sant Pau, Autonome Universität Barcelona, ​​​​Barcelona, ​​​​08041, Spanien

Victor Montal & Juan Fortea

Zentrum für biomedizinisches Untersuchungsnetzwerk für neurodegenerative Erkrankungen (CIBERNED), Madrid, 28031, Spanien

Victor Montal & Juan Fortea

Gordon Center for Medical Imaging, Boston, MA, 02114, USA

Jorge Sepulcre, Ibai Diez, Cristina Lois, Bernard Hanseeuw und Keith A. Johnson

Universitätskrankenhaus Saint Luc, Katholische Universität Löwen, Brüssel, 1200, Belgien

Bernard Hanseeuw

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VM und ER berechneten die DTI-Maße. GG, ER und PV trugen zur statistischen Analyse der Daten bei. Alle Autoren (d. h. GG, ER, VM, JS, ID, CL, BH, AS, MP, KP, GM, JF, KJ, RS und PV) trugen zur Diskussion des Inhalts, zum Schreiben, zur Überprüfung und Bearbeitung von bei das Papier und genehmigte die endgültige Fassung.

Korrespondenz mit Patrizia Vannini.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Communications Medicine dankt den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Gagliardi, G., Rodriguez-Vieitez, E., Montal, V. et al. Veränderungen der kortikalen Mikrostruktur sagen eine Tau-Akkumulation und einen Rückgang des episodischen Gedächtnisses bei älteren Erwachsenen mit Amyloid voraus. Commun Med 3, 106 (2023). https://doi.org/10.1038/s43856-023-00324-7

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Eingegangen: 08. Februar 2023

Angenommen: 19. Juni 2023

Veröffentlicht: 01. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s43856-023-00324-7

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